Aún no se conocen bien los mecanismos que hacen que se origine y progrese la enfermedad hepática crónica más frecuente en el mundo: la enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica (MASLD). Ahora, un estudio de la Universidad de Barcelona ha identificado un nuevo factor en el desarrollo de la enfermedad: la proteína ENT1, que permite que entren en la célula pequeñas moléculas esenciales para el funcionamiento de las células del hígado. Los resultados del trabajo, realizado con pacientes y modelos animales, abren la puerta a explorar futuras terapias.
La investigación, publicada en la revista Metabolism, la lidera la profesora Sandra Pérez-Torras, del Departamento de Bioquímica y Biomedicina Molecular de la Facultad de Biología, el Instituto de Biomedicina (IBUB) y el Instituto de Investigación Sant Joan de Déu (IRSJD). En el trabajo también han tenido una participación destacada el catedrático Marçal Pastor-Anglada (UB, IBUB e IRSJD); la investigadora posdoctoral Aida Mata-Ventosa (UB, IBUB e IRSJD), una de las primeras autoras del artículo, y la investigadora Maria Isabel Hernández-Alvarez (UB e IBUB).
Sonia Fernández-Veledo, del Instituto de Investigación Biomédica Catalunya Sud (IRB CatSud), la Universidad Rovira i Virgili y el Área de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas del CIBER (CIBERDEM), también colidera el trabajo, que se ha desarrollado con expertos de otras instituciones nacionales e internacionales.
Protección frente a la grasa, la inflamación y la fibrosis
Esta patología crónica, que no está causada por el consumo de alcohol, sino por alteraciones metabólicas como la obesidad, se caracteriza por la acumulación excesiva de grasa en el hígado y puede evolucionar hacia formas más graves, como la fibrosis avanzada o el cáncer de hígado.
Para averiguar los mecanismos hepáticos que contribuyen a las primeras fases de la enfermedad, los investigadores se han centrado en ENT1, una proteína transportadora que regula la entrada a través de la membrana plasmática de las células de pequeñas moléculas llamadas nucleósidos. Así, el equipo ha estudiado la expresión de ENT1, es decir, hasta qué punto está activo el gen que dirige la producción de este transportador, y su impacto en el metabolismo del hígado y del organismo.
Experimentos en ratones con y sin ENT1 han permitido establecer una relación entre este transportador, los niveles de nucleósidos —especialmente la adenosina, un nucleósido que interviene en la regulación de la inflamación y en la respuesta de las células al estrés— y la aparición de las alteraciones características de la enfermedad.
Los resultados muestran que la deficiencia de ENT1 reduce los niveles de adenosina en el hígado y protege a los animales frente a la inflamación, la fibrosis y la acumulación excesiva de grasa en este órgano. Además, los ratones sin ENT1 presentan una mejor tolerancia a la glucosa y una mayor sensibilidad a la insulina, lo que apunta a que los efectos del transportador podrían ir más allá del hígado y afectar al metabolismo global del organismo.
Un papel diferente según la fase de la enfermedad
El análisis de biopsias hepáticas de pacientes y bases de datos de expresión génica han complementado los resultados de los modelos animales, mostrando que la expresión hepática de ENT1 varía a lo largo de la MASLD. En las fases iniciales, es más elevada (tanto en humanos como en ratones), pero disminuye a medida que la enfermedad progresa. Esto sugiere que este transportador está regulado de forma diferente según el estadio de la patología.
«La mayor expresión de ENT1 en las fases iniciales podría contribuir a transportar e internalizar la adenosina en el hígado, lo que estaría en sintonía con la aparición y progresión inicial de la enfermedad», explican los autores.
Los datos de pacientes también refuerzan la posible implicación de ENT1 en el metabolismo de todo el organismo. En personas con MASLD en fases iniciales, una mayor expresión de ENT1 en el hígado se asocia con niveles más elevados de insulina y con un índice HOMA-IR más alto, un indicador de resistencia a la insulina.
«En conjunto, estos resultados identifican a ENT1 como un regulador del metabolismo sistémico de los nucleósidos y de la homeostasis metabólica, y ponen de relieve el transporte de nucleósidos como un eje hasta ahora poco valorado que contribuye al desarrollo y la progresión de la MASLD», subrayan los investigadores.
Una vía terapéutica con mucho potencial
Los resultados de este estudio sitúan a este transportador como una posible diana para explorar nuevas estrategias terapéuticas. Además, ENT1 presenta especial interés porque ya existen fármacos capaces de inhibir su actividad, y algunos de estos compuestos ya se encuentran en diferentes fases de desarrollo clínico. «Por tanto, ENT1 no es una diana farmacológica desconocida, aunque su posible uso en la MASLD todavía requiere mucha más investigación, especialmente en humanos y con mayores cohortes», concluyen los investigadores.
Referencia
Mata-Ventosa, Aida et al. «Equilibrative nucleoside transporter 1 deficiency protects against diet-induced MASLD and is stage-associated in human liver disease». Metabolism: Clinical and Experimental, 2026. DOI: 10.1016/j.metabol.2026.156710.
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